风湿

阻断JAK通路,拯救关节

作者:王娣 整理,上海仁济医院 叶霜 教授审校 来源:中国医学论坛报 日期:2011-12-13
导读

         众所周知,类风湿关节炎(RA)是以对称性四肢大小关节肿痛为特征的慢性全身性自身免疫性疾病,病理表现为关节滑膜炎性增殖形成血管翳,破坏软骨与骨组织,晚期导致关节畸形和功能丧失。对这一顽疾有效治疗的摸索历时近一个世纪。近年来,针对细胞内信号转导通路的研究成为风湿病领域的热点,并在基础和临床研究领域“捷报频传”。在刚刚结束的2011美国风湿病学会(ACR)年会上,关于JAK信号转导通路的研究发布备受关注,几乎场场座无虚席。JAK是一条怎样的通路?本文试图为您揭示......

关键字:  JAK通路 | RA 

  众所周知,类风湿关节炎(RA)是以对称性四肢大小关节肿痛为特征的慢性全身性自身免疫性疾病,病理表现为关节滑膜炎性增殖形成血管翳,破坏软骨与骨组织,晚期导致关节畸形和功能丧失。对这一顽疾有效治疗的摸索历时近一个世纪。近年来,针对细胞内信号转导通路的研究成为风湿病领域的热点,并在基础和临床研究领域“捷报频传”。在刚刚结束的2011美国风湿病学会(ACR)年会上,关于JAK信号转导通路的研究发布备受关注,几乎场场座无虚席。JAK是一条怎样的通路?本文试图为您揭示......

  100年艰辛探索,信号通路终成焦点

  人类对RA有效治疗的探索几乎跨越百年,这一历程中的三大里程碑不可磨灭。

  上世纪20-80年代:经典DMARD —— 经验传承

  缓解病情抗风湿药物(DMARD)的临床疗效来自医生的经验,自发现以来在临床沿用至今,但其作用机制仍是未解之谜。

  上世纪80-90年代:生物制剂—— 接近“真相”

  随着新技术的涌现及其在临床研究中的实施,“细胞因子驱动RA发病”这一课题被推向研究前沿并获证实。针对某个具体细胞因子或其受体的生物制剂应运而生。我们距离RA病理机制的真相,更近了一步。

  2000年以来:信号通路 —— 柳暗花明

  我们对RA发病机制的认识更趋深入,细胞因子网络、以及作为这一网络“交通枢纽”的某些关键性信号转导通路成为关注和研究焦点。阻断细胞内信号转导通路成为遏制关键炎症因子作用的“柳暗花明”之路,我们比历史上任何时期都更为清晰的认识到了RA致病关键通路的有关调控细节,从而为更好的控制RA开启了一片新的天地。

  JAK通路:一条怎样的关节毁灭之路?

  在免疫机能正常的机体中,前炎症因子和抗炎因子之间存在平衡,而当遗传和环境因素综合作用使细胞因子间的制衡被打破,就开启了关节损害之“闸”,进而激活一系列炎症过程,最终导致RA的病理学和临床改变。

  细胞因子结合受体后,通过有效转导机制,将信号从细胞外环境向细胞核传递、继而影响炎症因子转录与合成,形成级联放大反应,介导了环环相扣的炎症过程,最终造成靶器官损伤。

  很多细胞因子受体缺乏内在激酶活性,要将上述路径“打通”,需要偶联酪氨酸激酶。JAK(Janus激酶)就是一类胞浆内可溶性酪氨酸蛋白激酶家族。目前已明确的成员有4个,即JAK1、2、3和Tyk2。它们通过不同组合完成信号转导。在几乎所有已知细胞因子信号传递中,JAK/STAT信号通路有决定性意义。RA滑膜组织中白介素(IL)-6、IL-15、干扰素(IFN)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等表达水平显著升高,在RA 的进展中发挥重要作用,这些细胞因子均通过JAK/STAT 信号转导通路发挥作用(图)。因此,JAK通路成为阻断RA发病至关重要的一环。

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  特别值得注意,阻断JAK通路截断了“致炎因子—炎症细胞—致炎因子”循环放大反应,减少了致炎因子产生。

  JAK阻滞剂治疗RA:曙光初现

  鉴于此,我们有充足理由相信,阻断JAK通路可有效阻滞RA病理过程进展,从而延缓甚至阻断RA的发展。

  事实是否如此?近年来,一系列JAK阻断剂陆续被研发并投入临床研究,如Tofacitinib、INCB28050、VK-509。研究提示,在RA治疗中,口服药物Tofacitinib作为单独治疗或与MTX等传统DMARD药物联合,起效迅速且可获得与生物制剂相似的疗效。目前,Tofacitinib的疗效和安全性已获得多项三期研究的证实,本专题下期将做详解,敬请关注。

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