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急性痛风性关节炎,可以这样优选用药!

作者:punoka 来源:好医术 日期:2021-03-28
导读

         急性痛风性关节炎,可以这样优选用药!

关键字:  痛风性关节炎 

        高尿酸血症常由嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致。痛风是指因血尿酸过高而沉积在关节、组织中造成多种损害的一组疾病,其异质性较强,严重者可并发心脑血管疾病、肾功能衰竭等。痛风及高尿酸血症的临床病程常分为4个阶段,即无症状的高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇期、慢性痛风石及慢性痛风性关节炎。

        痛风性关节炎的治疗药物主要是抗急性痛风性关节炎发作药物(秋水仙碱、非甾体类抗炎药物、糖皮质激素)、抑制尿酸生成药物(别嘌醇、非布司他等)、促进尿酸排泄药物(苯溴马隆等)、尿酸氧化酶(拉布立酶、普瑞凯希、培戈洛酶)、碱化尿液药物(碳酸氢钠、枸橼酸盐制剂)、白介素(IL)-1拮抗剂(阿纳白滞素、卡那单抗、利那西普等)。

        (一)

        抗急性痛风性关节炎发作药物

        急性痛风性关节炎的特点为起病急,数小时出现受累关节红、肿、热、痛和功能障碍,好发时间为午夜或清晨;常有诱因,多在饮酒、进食高嘌呤食物等情况下发作;呈自限性,首次发作后大多可于数天至2周内自行缓解;易反复发作,常有家族史;常见单个关节炎,最为好发部位是第一跖趾关节,其次是踝关节、指关节、膝关节和肘关节等,多为单侧发作。

        《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》中指出,痛风急性发作期,推荐尽早使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs,对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌者,推荐全身应用糖皮质激素。痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状者,建议首选全身糖皮质激素治疗。疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分≥7分,或≥2个大关节受累,或多关节炎,或一种药物疗效差者,建议两种抗炎镇痛药物联合治疗,如小剂量秋水仙碱与NSAIDs或小剂量秋水仙碱与全身糖皮质激素联用。

        《2020年美国风湿病学会痛风治疗指南》中指出,痛风发作时,建议使用秋水仙碱、NSAIDs或糖皮质激素(口服、关节内或肌肉注射)作为治疗痛风发作的一线药物,而非IL-1抑制剂,秋水仙碱、NSAIDs或糖皮质激素的选择应基于患者的个体化因素。对其他抗炎疗法耐受性差或有禁忌证的痛风发作者,建议使用IL-1抑制剂而非其他治疗。对无法口服药物者,推荐使用糖皮质激素(肌肉、静脉或关节内注射),而非IL-1抑制剂。

        ①秋水仙碱

        秋水仙碱为抗白细胞趋化药物,可抗炎镇痛,且抑制白细胞趋化/黏附/吞噬、减少前列腺素和白三烯的释放,进而控制关节局部的疼痛、肿胀及减轻炎性反应。

        存在肝肠循环,肝功能损害时解毒能力下降,易使毒性加重,肝功能不全者慎用;可抑制细胞正常的有丝分裂,对胎儿有致畸作用。育龄期妇女或其配偶在开始治疗前3个月、治疗期间及停药后3个月内应采用有效的避孕措施;孕妇及哺乳期妇女禁用。

        注意事项:

        1)不良反应包括胃肠损害如腹痛、腹泻、恶心、呕吐等;肝胆损害如肝功能生化指标异常、肝细胞损伤等;

        2)泌尿系统损害如血尿、少尿、尿频、排尿困难、肾功能异常、慢性肾功能不全加重、急性肾功能衰竭等;

        3)神经系统损害如头晕、头痛、意识障碍等;

        4)心血管系统损害如心悸、心动过缓、心肌梗死、循环衰竭等;

        5)肌肉骨骼损害如肌无力、肌痛、肌酸磷酸激酶升高、横纹肌溶解等;

        6)呼吸系统损害如呼吸困难、呼吸急促、哮喘等;

        7)代谢和营养障碍如低血糖、低血钾、电解质异常、脱水等;

        8)血液系统损害如白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制等;

        9)全身性损害如乏力、发热、胸痛、寒战、多器官功能衰竭等;

        10)精神障碍如厌食、食欲异常、嗜睡等;

        11)皮肤及其附件损害如皮疹、瘙痒、脱发等;

        12)免疫功能紊乱如过敏反应、过敏样反应、过敏性休克等;

        13)其他如视力异常、耳鸣、味觉障碍等。

        从小剂量开始,若发生呕吐、腹泻等,应立即停药并就医。秋水仙碱是细胞有丝分裂毒素,毒性大,一旦过量缺乏解救措施,须避免药物过量。大量使用或误用后可能出现以下急性中毒症状,包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃灼热、血尿、少尿、肌无力、谵妄、痉挛、休克、呼吸抑制、心功能衰竭等。

        有文献报道,秋水仙碱引起毒性反应的剂量存在个体差异性。其中毒尚无特效解毒剂,不能通过血液透析有效清除,中毒的治疗应从洗胃和预防休克的措施开始,并采取对症治疗和支持性治疗。

        秋水仙碱是CYP3A4代谢酶和P-糖蛋白(P-gp)的底物,与CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂合并使用会增加秋水仙碱的血药浓度。

        CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、利托那韦、茚地那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、奈非那韦、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、地尔硫卓、葡萄柚汁(因品牌、浓度、饮用量等不同,对CYP3A4的影响差异较大)等。

        CYP3A4中等抑制剂如阿瑞匹坦、西咪替丁、环丙沙星、克霉唑、环孢素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、维拉帕米等;P-gp抑制剂如维拉帕米、红霉素、克拉霉素、利托那韦、环孢素、奎尼丁、普罗帕酮等。与HMG-CoA还原酶抑制剂(如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等)、贝特类药物(如非诺贝特、苯扎贝特等)合用,可能会增加肌无力、肌痛、横纹肌溶解等肌肉损害风险,联合应谨慎。

        ②非甾体类抗炎药物

        若无禁忌推荐早期足量、短疗程使用非甾体类抗炎药物(NSAIDs),包括非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂,如依托考昔、双氯芬酸等,可抗炎、镇痛、解热、抗风湿、消肿,并抑制尿酸盐结晶的吞噬。

        有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司匹林者,建议优先考虑选择性COX-2抑制剂。

        心血管风险是所有NSAIDs的类效应,NSAIDs禁用于冠状动脉搭桥手术者。选择性COX-2抑制剂可能引起心血管事件的危险性增加,合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。充血性心力衰竭、水肿或高血压控制不佳、脑卒中或脑缺血发作史者慎用。

        NSAIDs可能致肾脏缺血,诱发和加重急慢性肾功能不全,慢性肾脏病者不建议使用。eGFR>60ml·min-1·(1.73m-2)-1时谨慎使用,eGFR<60ml·min-1·(1.73m-2)-1时不建议长程使用,eGFR<30ml·min-1·(1.73m-2)-1时禁用。

        注意事项:非选择性NSAIDs可同时抑制COX-1和COX-2,引起消化道溃疡或出血、抑制血小板功能的不良反应较为明显,并有肝肾毒性、神经系统和皮肤的不良反应。选择性COX-2抑制剂对COX-2高度抑制、对COX-1抑制作用无或较少,其消化道、抑制血小板功能的不良反应少,对肾脏的不良反应与非选择性NSAIDs相似,但可增加心血管血栓性事件风险,包括心肌梗死和卒中风险。

        ③糖皮质激素

        镇痛效果与NSAIDs相似,但可更好地缓解关节活动痛,可抗炎、减少白细胞浸润、缓解红肿热痛等,并减轻炎症引起的瘢痕和粘连,主要适于严重急性痛风发作伴明显全身症状,秋水仙碱、NSAIDs治疗无效或使用受限者及肾功能不全者,或当痛风急性发作累及多关节、大关节时。口服如泼尼松,尽量避免使用长效制剂如地塞米松等。不建议口服NSAIDs和全身糖皮质激素联用。

        注意事项:对糖尿病、高血压控制不佳者,合并存在感染,有活动性消化道溃疡/出血或既往有复发性消化道溃疡/出血病史者慎用。使用后注意预防和治疗高血压、糖尿病、水钠潴留、感染等不良反应。

        (二)

        抑制尿酸生成药物

        如别嘌醇、非布司他等,可用于痛风性关节炎发作间歇期、慢性痛风性关节炎等的治疗。

        ①别嘌醇

        通过抑制黄嘌呤氧化酶(仅对还原型的黄嘌呤氧化酶有作用)而降低血尿酸浓度,并减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着,且改善稳定型心绞痛者血管内皮功能,降低氧化应激,减少冠心病(CAD)者中心肌梗死的发生,同时有一定协同降压作用。通过肾脏排泄,G5期[eGFR<15ml·min-1·(1.73m-2)-1]者禁用。

        《2020年美国风湿病学会痛风治疗指南》中指出,对HLA-B*5801基因阳性率较高者(如中国汉族、韩国、泰国)和非裔者,建议在开始使用别嘌醇前检测HLA-B*5801基因。对别嘌醇有过敏反应,且无法使用其他口服药物降尿酸治疗者,推荐使用别嘌醇脱敏疗法(起始剂量≤100mg,慢性肾脏病者采用更低剂量)。

        注意事项:不良反应有胃肠道反应、肝功能异常、低热、粒细胞减少、过敏性肝坏死、肝肉芽肿形成伴胆囊炎、胆管周围炎、剥脱性皮炎、皮疹、别嘌醇过敏综合征(AHS)等,AHS多见于HLA-B*5801携带者。禁用于严重肝肾功能不全、明显血细胞低下者。用药期间多饮水,并使尿液呈中性或碱性以利于尿酸排泄。

        ②非布司他

        通过抑制尿酸合成以降低血尿酸浓度,为新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂(对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有作用),其抑酸和降酸作用更强大、持久,抑制尿酸合成的作用比别嘌醇强,常规治疗浓度下不抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶,同时有一定协同降压作用,尤适于慢性肾功能不全者,或别嘌醇过敏或HLA-B*5801基因阳性者。

        《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》中指出,非布司他通过肾脏和肠道双通道排泄,与其他降尿酸药物相比,其降尿酸效果及肾脏的保护作用更佳。建议eGFR<30ml·min-1·(1.73m-2)-1时降尿酸药物优先考虑非布司他。CKD4-5期患者者推荐起始剂量为20mg/d,最大剂量40mg/d。

        与别嘌醇相比,其可能增加心脏相关性死亡的风险,服用期间监测心肌梗死和脑卒中的症状与体征,合并心脑血管疾病的老年者使用需谨慎,并密切关注心血管事件。

        《2020年美国风湿病学会痛风治疗指南》(2020年)中指出,对有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛风者,建议将非布司他改为其他可替代的降尿酸药物。

        注意事项:不良反应有恶心、肝功能异常、关节痛、皮疹等,发生率低于别嘌醇。使用前充分评估,对有心血管基础疾病或高危因素者酌情考虑是否使用,并注意监测病情。

        (三)

        促进尿酸排泄药物

        如苯溴马隆,其通过抑制肾小管对尿酸的重吸收,而降低血尿酸浓度,为强力促尿酸排泄药物,可用于痛风性关节炎发作间歇期、慢性痛风性关节炎等的治疗,适于正常饮食情况下尿酸排泄减少者。

        《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》(2017年)中指出:肾功能正常者推荐25~100mg/d,eGFR20-60ml·min-1·(1.73m-2)-1者推荐50mg/d。

        注意事项:

        1)不良反应包括胃肠损害如呕吐、腹痛、胃肠道出血等;

        2)肝胆损害如肝生化指标异常、肝细胞损伤等;

        3)泌尿系统损害如血尿、少尿、尿频、肾功能异常、急性肾功能衰竭等;

        4)神经系统损害如头晕、头痛等;全身性损害如乏力、水肿、胸痛、发热等;

        5)免疫功能紊乱如过敏反应、过敏样反应等;其他如结膜炎、血小板减少、白细胞减少、心悸、阳痿等;

        6)用药期间监测肝、肾功能;

        7)用药过程中应密切注意肝损害的症状和体征,如出现食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠感、腹痛、腹泻、发热、尿浓染、眼球结膜黄染等现象,应立即停药并及时就医。服用期间应多饮水以增加尿量。

        近期患过肝脏疾病、提示有肝脏疾病(如不明原因的持续性转氨酶升高,黄疸)、酗酒者,使用需谨慎。禁用于eGFR<20ml·min-1·(1.73m-2)-1、急性尿酸性肾病及泌尿系尿酸结石者。尿酸合成增多或有肾结石高危风险者不推荐使用。尿酸排泄增多型使用有增加结石、尿酸性肾病的风险。

        避免与其他潜在的肝毒性药物合用;可能增加香豆素类抗凝血药物(如华法林、双香豆素、醋硝香豆素等)的抗凝作用,增加出血风险,若合用,应密切监测凝血酶原时间,严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等。

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