风湿

谈谈抗磷脂综合征

作者:程晓静 来源:西安交大二附院风湿免疫科 日期:2018-04-10
导读

         抗磷脂综合征(APS)是一种自身免疫性疾病,好发于青年女性,其主要特征是抗磷脂抗体(狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白1抗体)阳性。

关键字:  抗磷脂综合征 

        临床上APS主要表现为血小板减少、血管血栓形成、反复流产、胎儿宫内死亡等。目前尚无流行病学统计,据Durcan和Petri估计,APS的发病率约为5/10万*年,患病率为40-50/10万。另外,该病具有家族易感性,其疾病发生发展与HLA-DR4和HLA-DRw53相关。

 

        发病机制

        环境因素(如感染)、炎症因子(如结缔组织疾病)或其他非免疫促凝因子(如含雌激素的避孕药、手术和制动)促使止血平衡失衡从而促进血栓形成。其中感染是机体产生抗磷脂抗体的主要触发因素,主要由于细菌或病毒结构模拟β2糖蛋白1相关氨基酸序列,而产生自身抗体,从而触发疾病。抗β2糖蛋白1抗体与β2糖蛋白1结合,其抗原抗体复合物可与Toll样受体2(TLR2)、TLR4、膜联蛋白A2或低密度脂蛋白受体相关蛋白8(LRP8;也称为载脂蛋白E受体2)结合,然后通过它们相关胞内信号通路传导,活化内皮细胞、血小板、单核细胞、嗜中性粒细胞、成纤维细胞和滋养层细胞,最终导致内皮细胞功能障碍,血小板血栓素B2产生,导致动脉和静脉血栓形成。活化的这些细胞还可产生大量促炎细胞因子,损伤胎盘血管,抑制滋养层细胞增殖/迁移。绒毛外滋养细胞未能充分重塑螺旋动脉,导致母体到胎盘的血流减少,胎儿营养获得不足,从而导致先兆子痫、胎儿宫内生长受限和死胎。

        临床表现

        APS的主要临床表现是血小板减少、动静脉血栓、反复流产、胎儿死亡、先兆子痫和胎儿宫内生长受限。此外,APS还可能与其他临床症状有关。

 

        血栓形成

        动静脉和微血管系统中单发或多发血栓可发生于机体任何部位。其中静脉血栓栓塞症,尤其是下肢深静脉血栓形成是APS最常见的表现,虽然动脉血栓形成较静脉血栓少见,但其临床表现更严重,常表现为脑梗死及短暂性脑缺血发作。

        血小板减少症

        至少30%的APS患者出现血小板减少。血小板减少症可能与APS的其他临床表现相关,如流产、动静脉血栓形成、心肌梗死等。血小板计数通常保持> 50×109/L,很少导致严重出血,临床上通常不干预。

        生殖系统表现

        APS可能与各种妊娠并发症有关,其中妊娠<10周时反复习惯性流产最常见。APS母体其他妊娠并发症主要包括先兆子痫、子痫和胎盘早剥。SLE等自身免疫性疾病、既往血栓病史、补体水平降低和抗磷脂抗体阳性均可提示患者妊娠结局不好。妊娠20-24周时子宫动脉舒张末期血流是预测胎儿状态的有力指标。超声检测子宫动脉血流减少是胎盘功能不全和/或先兆子痫发生的间接指标。因此,APS孕妇行产科超声检查可评估胎儿生长状态、羊水量及脐动脉舒张末期血流量。

        神经系统表现

        脑梗死是APS最常见和最严重的神经表现。还可表现为认知功能障碍、头痛、偏头痛、癫痫和舞蹈病等。

        心血管系统表现

        主要表现为瓣膜病变、动脉粥样硬化、心肌梗死、肺动脉高压、心肌病和心肌舒张功能障碍等。有研究发现30%〜50%的APS患者可出现心脏瓣膜病变,主要表现为瓣膜增厚和反流、瓣膜赘生物(例如Libman-Sacks心内膜炎)和瓣膜狭窄。该病瓣膜病变常累及二尖瓣,其次为主动脉瓣。

        呼吸系统表现

        肺栓塞和肺梗死是APS最常见的肺部表现,约占APS患者的14%。其他表现为肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征和肺泡内出血。

        皮肤表现

        皮肤特征可能是APS的首发临床症状,最常见的是网状青斑,约占APS患者16-25%。其他表现主要为坏疽、皮肤溃疡、浅表性皮肤坏死、假性血管炎病变和脓皮样坏疽样病变。

        肾脏表现

        与抗磷脂抗体相关的血栓性微血管病变累及肾脏后主要表现为血尿、蛋白尿及肾功能不全,甚至发展为急性肾功能衰竭和高血压。另外抗磷脂抗体相关性肾病(尤其伴有狼疮性肾炎)应通过肾脏活检明确诊断。

        恶性APS

        是一种突发的罕见的威胁生命的并发症,有3个或3个以上器官或组织受累,症状同时或在1周内进行性进展,组织病理学证实至少有1个器官或组织出现小血管闭塞。感染是恶性APS最常见的促发因素。恶性APS的最常累及的系统是肾脏(73%)、肺(60%)、脑(56%)、心脏(50%)和皮肤(47%)。

        APS治疗

        对于无症状抗磷脂抗体阳性患者,常规的生活方式改变是预防血栓的关键,包括戒烟、控制体重、降血脂、降血压等。对高抗磷脂抗体滴度或具有其他心血管危险因素的患者应考虑服用低剂量阿司匹林(LDA)或羟氯喹进行一级预防。而对于手术患者、长期制动患者及产后妇女,且持续抗磷脂抗体阳性的患者均应给予低分子量肝素(LMWH)进行预防。

        继发性血栓预防基于抗凝,主要给予维生素K拮抗剂(如华法林或肝素)治疗,另外,口服抗凝剂(利伐沙班)可减少补体活化产物及凝血酶的生成。首次动静脉血栓形成患者应予以华法林治疗,其目标INR为2-3;复发性动静脉血栓形成患者予以华法林治疗的目标为INR> 3。糖尿病、遗传性血栓形成倾向和口服抗凝药撤药是复发的独立危险因素。有专家认为既往有动脉血栓形成病史或复发性血栓形成的患者需更积极预防,推荐选择高强度维生素K拮抗剂治疗(INR 3-4)或维生素K拮抗剂(INR 2-3)与其他药物如抗血小板药物联合使用。

        患有APS的妇女应在怀孕前于风湿免疫科就诊并在怀孕期间密切监测病情变化,监测母亲血栓形成、抗磷脂抗体相关肾脏表现、先兆子痫以及胎儿生长情况。孕期APS患者主要运用LDA、中等剂量LMWH或普通肝素以预防抗磷脂抗体相关并发症。

        恶性APS的治疗方案包括低剂量泼尼松联合LDA和肝素,另外,有研究发现静脉给予免疫球蛋白的难治性APS的女性胎儿生长受限率及新生儿重症监护入院率。

        另外,目前的EULAR指南推荐使用低剂量阿司匹林用于预防患有SLE且抗磷脂抗体阳性患者的原发性血栓形成。如患者合并SLE且伴有严重的血小板减少及溶血性贫血时,需于风湿免疫科就诊,酌情加用激素及免疫抑制剂治疗。

        参考文献:

        1.Schreiber K,Sciascia S,de Groot PG et al. Nat RevDis Primers. 2018 Jan 11;4:17103.

        2.Cavazzana I, Andreoli L, Limper M etal.Curr Rheumatol Rep. 2018 Mar 15;20(3):15.

        3.Bertolaccini ML, Sanna G. F1000Res. 2016Dec 22;5:2908.

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