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哪些药物有望成为潜在的改善OA病情药物?

作者:佚名 来源:问问风湿APP 日期:2018-02-06
导读

         骨关节炎(OA)是老年人致残的主要原因之一,目前占关节致残原因的第二位。

关键字:  OA | 药物 

        到2030年,OA可能会成为人群中最大的致残因素。但遗憾的是,目前OA在临床上受到的关注远远不及其他类型的炎性关节炎,至今尚缺少有效的治疗方法,更没有像类风湿关节炎治疗中的缓解病情抗风湿药(DMARD)那样能够真正缓解OA病情的药物(DMOAD)。

        下面我们来一起了解一下目前有哪些药物有望成为潜在的DMOAD。

        Wnt途径抑制剂

        现已证实,Wnt信号途径参与了软骨细胞和成骨细胞的分化以及与软骨分解代谢相关的蛋白酶的生成,在关节塑形中具有重要作用。SM04690是Samumed公司生产的一种靶向Wnt信号途径的小分子抑制剂。体外研究显示,SM04690可有效抑制外周血单个核细胞和T、B淋巴细胞联合培养物中促炎介质的生成和淋巴细胞的增殖,将来有可能用于包括OA在内的多种炎性关节炎的治疗。

        其在OA治疗领域的临床前研究结果显示,SM04690不仅可诱导软骨细胞的分化和再生,还可抑制软骨的降解,进而可对关节软骨起到保护作用。(Osteoarthritis Cartilage. 2017 Sep 6. pii: S1063-4584/17/31167-6.)

        2017年10月发表的临床I期研究结果显示,关节内单次注射SM04690不仅可有效改善膝关节OA患者的关节疼痛和功能状态、还可抑制关节间隙变窄。研究期间,患者耐受性良好。(Osteoarthritis Cartilage. 2017 Oct;25:1598-1606)

        鉴于其良好的临床前和I期临床研究结果,生产企业又分别于2015年9月和2017年4月启动了两项关于SM04690治疗中、重度膝关节OA的II期临床研究。前者目前已经完成,并在2017年11月举行的美国ACR年会上报告了初步的结果:关节内注射SM04690后,受累关节的内侧关节间隙宽度增加,关节的疼痛程度和功能评分也均得到改善。另一项II期研究将于2018年4月获得初步的研究结果。

        此外,一项旨在评价SM04690治疗膝关节OA长期疗效和安全性的多中心观察性研究目前也已启动(III期临床研究),预计将于2023年5月获得初步结果。如果能进一步证实关节内注射SM04690能够减缓软骨的退化并促进新的软骨生成,则SM04690很有可能成为一种潜在的DMOAD。

        成纤维细胞生长因子18:Sprifermin

        Sprifermin是一种新型的重组人成纤维细胞生长因子18(rhFGF18),其研发的目标是成为一种潜在的能够缓解OA病情的药物。2017年ACR大会上报告的一项国际多中心的2期临床研究(FORWARD研究)探讨了关节内注射Sprifermin对膝关节OA的疗效。

        其结果显示,关节内注射Sprifermin可有效阻止关节软骨的丢失。治疗2年后,Sprifermin组的胫骨关节软骨厚度呈剂量赖性增加,每6个月100mg组和每12个月100mg组的软骨厚度分别增加了0.03mm和0.02mm,而安慰剂组减少了0.02mm(P<0.001)。各治疗组的WOMAC评分均改善50%左右,但与安慰剂组相比差异无统计学意义。研究期间,药物的安全性良好,各组患者不良反应的发生率相似。

        研究人员指出,Sprifermin可能是第一个证实可呈剂量依赖性地阻止关节软骨丢失的药物。该药对关节结构的保护作用提示其有可能成为一种潜在的DMOAD。

        IL-1途径抑制剂

        研究显示,IL-1在OA的病理机制中具有重要作用。

        ABT-981是由艾伯维公司研发的一种新型双抗,可同时抑制IL-1α和IL-1β的作用。近期发表的I期临床研究结果显示,轻、中度膝关节OA患者4次皮下注射ABT-981(隔周1次)后,血清和尿中的炎症标志物和骨破坏标志物水平均显著低于安慰剂组,研究期间药物的安全性和患者的耐受性良好。该研究结果提示,ABT-981可有效抑制炎症并在一定程度上减缓关节结构的破坏,有可能会成为一种潜在的DMOAD,特别是对于炎症水平较高的OA患者可能疗效更佳。目前该药已进入Ⅱ期临床研究阶段。(Osteoarthritis Cartilage. 2017 Dec; 25:1952-1961)

        AMG108是安进公司研发的一种完全人源性的I型IL-1受体(IL-1R1)单抗。2011年发表的一项II期临床研究结果显示皮下或静脉注射AMG108可在一定程度上改善OA患者的WOMAC疼痛评分(-63.0 vs. -37.0),但该差异不具有统计学意义,其临床意义也有待探讨。目前未见该药在OA治疗领域的进一步研究报道。

        聚蛋白多糖酶-2单抗

        CRB0017是一种人鼠嵌合型的IgG4型单抗,可与聚蛋白多糖酶-2结合。动物实验显示,CRB0017可显著降低自发性OA或手术所致OA动物模型的关节损伤。其临床前开发的目标是将其作为潜在的DMOAD,目前处于临床I期研究阶段。此外,还有两种聚蛋白多糖酶-2单抗——Galapagos公司的GLPG-1972和Merck KGaA公司的M-6495也处于临床I期研究阶段。

        关于其他生物制剂

        2015年发表的一项研究显示,对于有明显炎症表现以及骨破坏的手部OA患者,依那西普可有效改善其疼痛症状和结构破坏,提示TNF-a在某些亚型的OA中发挥着重要作用。

        目前,关于阿达木单抗(抗TNF-a单抗)、托珠单抗(IL-6受体单抗)和MOR-103(抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子单抗)等生物制剂在OA治疗领域的临床研究处于II期临床研究阶段。

        关于硫酸软骨素和氨基葡萄糖

        长期以来,硫酸软骨素和氨基葡萄糖被作为潜在的DMOAD进行了很多研究,但其疗效一直存在争议。由于缺少充分的循证依据,欧美现行的OA管理指南对硫酸软骨素和氨基葡萄糖的推荐意见多为“有条件地不推荐”或“不建议使用”。不过,这并未减退人们对这两种药物的研究热情。

        2017年9月发表的一项随机、双盲的前瞻性研究结果显示,每日口服800 mg硫酸软骨素可有效改善膝关节OA相关的疼痛和关节功能,其疗效与非甾类抗炎药塞来昔布相当,并且安全性良好。该文章作者指出,非甾类抗炎药具有潜在的心血管和胃肠道不良反应风险,不宜长期服用,特别是心血管风险较高的老年患者使用非甾类抗炎药时更应谨慎。而硫酸软骨素良好安全性可能使之在膝关节OA的长期治疗中具有一定的前景。(Ann Rheum Dis. 2017 Sep;76:1537-1543.)

        关于氨基葡萄糖:2017年,美国骨科医师协会于最新发布的髋关节OA管理指南中指出,目前有中等强度的证据显示,硫酸氨基葡萄糖在改善髋关节功能、缓解僵直和疼痛方面的疗效与安慰剂相比无显著差异。2017年11月发表的一项荟萃分析研究进一步证实,口服氨基葡萄糖对膝和髋关节OA的疗效与安慰剂并无显著差异。研究人员再次强调,目前没有明确的证据支持以口服氨基葡萄糖治疗膝或髋关节OA。(Ann Rheum Dis. 2017 Nov;76:1862-1869.)

        目前硫酸氨基葡萄糖在欧洲和亚洲是治疗OA的处方药,但在美国和澳大利亚均为非处方药。

        双醋瑞因

        双醋瑞因是一种对IL-1途径具有抑制作用的化合物,具有止痛、抗炎、退热作用。之前发表的诸多研究结果显示,该药可诱导软骨生成、延缓OA病情,因此也被认为是一种潜在的可缓解OA病情的药物。

        不过,2013年发表的一项荟萃分析研究指出,目前关于双醋瑞因治疗OA的证据等多为低至中度,其在改善OA疼痛方面的疗效很小。对于髋关节OA,研究显示其可轻度抑制关节间隙变窄,但这种改变可能并不具有临床意义。2017年10发表的荟萃分析研究结果也显示,双醋瑞因可能能够轻度减轻膝关节OA的疼痛症状,但并不能改善关节的功能。(Medwave.2017 Oct 12;17:e7041.)

        目前,该药主要在部分亚洲国家应用,欧美均未上市。2014年,欧洲药品监管机构在对其安全性进行评估后建议限制其使用,原因是该药可增加严重腹泻和肝损伤的风险。具体建议为:不推荐用于65岁及以上患者,所有开始使用这款药物的患者用药剂量应该降到推荐剂量的一半,治疗期间出现腹泻的患者应停止使用。

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