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强直性脊柱炎新骨形成过程探索

作者:佚名 来源:强直性脊柱炎在线 日期:2018-02-03
导读

         强直性脊柱炎新骨形成过程探索

关键字:  强直性脊柱炎 

        在强直性脊柱炎(AS)中由于易感基因的异常表达,激活了异位骨化的信号通路,最经典的信号通路有骨形态发生蛋白(BMP)/Smad信号通路及Wnt/β-catenin信号通路,它们是重要的骨代谢调节通路,将骨形成信号传入靶细胞内,使间充质干细胞、成纤维细胞活化并不可逆地转化为成骨细胞,成熟的成骨细胞在适合环境及细胞因子作用下分泌骨基质,形成新骨,促进异位骨化。在AS异位骨化过程中,血管的生长也起到了重要作用,大量的血管翳为新骨形成提供了营养支持,为异位骨化过程中新骨生长提供了温床。

        AS骨化信号通路激活:BMP/Smads信号通路和Wnt/β-catenin信号通路

        BMP/Smads信号通路激活:

        AS具体病因尚不完全明确,可能与遗传、炎症、机械应力等相关。由于以上各种因素致使生长因子超家族中的BMP表达增强,BMP与苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶受体结合,激活下游的Smad信号分子,使Smad-1和Smad-5磷酸化,继而激活下游Smad4,将TGF-β信号由胞外传递至细胞内,激活核心结合因子a1,刺激多种成骨相关基因的表达,诱导间充质细胞转化为成骨细胞。Noggin蛋白是BMP/Smads信号通路的抑制因子,可选择性结合BMP2、4、6、7和生长分化因子5和6,阻止这些蛋白与BMP受体结合,抑制BMP活性。

        Wnt/β-catenin信号通路激活:

        Wnt/β-catenin信号通路中,Wnt蛋白是一类通过自分泌或旁分泌发挥作用的分泌型糖蛋白,是重要的细胞外信号传导分子。Wnt蛋白与其受体卷曲蛋白结合,信号通路被激活,卷曲蛋白作用于胞质内的蓬乱蛋白,使其活化并激活糖原合成酶激酶3β结合蛋白,此蛋白活化后能抑制糖原合成酶激酶3磷酸化β-catenin,导致β-catenin不能磷酸活化使泛素连接酶无法将其识别,进而β-catenin无法被蛋白酶复合体降解,使细胞质内的β-catenin含量上升而进入细胞核,并在细胞核内与相关细胞因子结合,启动靶基因转录,引起大量骨质形成。DKKs家族是Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂,其中DKK-1和DKK-4可以抑制Wnt信号通路。二者中以DKK-1最重要,通过阻断Wnt信号传导,阻断过度成骨现象。

        AS靶细胞活化:间充质干细胞、成纤维细胞和成骨细胞

        间充质干细胞最初发现于骨髓,在特定诱导条件下可分化成多种组织细胞,相关研究发现AS患者间充质干细胞的成骨分化能力明显高于正常人群。当引导新骨形成的BMP/Smads信号通路和Wnt/β-catenin信号通路被激活,间充质干细胞便向前成骨细胞分化,经过过渡性成骨细胞、分泌型成骨细胞、骨细胞性成骨细胞,最终分化为成熟的成骨细胞。同时在BMP诱导下,成纤维细胞也向成骨细胞分化。成熟的成骨细胞为长方体形态,能合成分泌骨基质,是异位新骨形成的前提条件。骨基质主要成分是胶原和钙颗粒,钙盐结晶依附于胶原纤维生长,胶原纤维随钙盐生长逐步钙化,最终形成异位骨化。有研究表明AS患者的成纤维细胞生长速度高于正常人群并伴有过度增殖现象,提示AS的骨化不仅与AS的成纤维细胞向成骨细胞分化有关,细胞异常增殖及凋亡受抑可能是加速AS骨化的重要因素。

        矿化形成骨赘

        在软骨细胞及成骨细胞的细胞膜上存在一种膜镶嵌微颗粒,称为基质小泡。钙离子及磷酸根离子在基质小泡中汇集,结合形成非晶体磷酸钙沉淀,之后转变为磷酸八钙,最后变为高度难溶的羟基磷灰石(HA)。HA在磷酸水解酶与钙结合分子相互作用下开始沉积。当基质小泡外有足量的钙离子和磷酸根离子时,HA晶体会继续形成并扩大沉积范围,随后基质小泡通过膜联蛋白与Ⅱ型胶原结合形成桥梁,使得矿物晶体进入胶原纤维中继续生长,最终导致异位骨形成。有研究发现,在AS患者滑膜中促进钙沉积的碳酸酐酶1(CA1)高表达,提示CA1可能参与新骨形成。

        血管的营养作用

        血管过度形成会引起不适当的骨修复和骨形成。肥大软骨细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF),并从细胞外基质中释放出来,诱导新生的血管从软骨膜中形成。新生的血管为成骨细胞、破骨细胞提供营养支持,形成原始骨化中心。有研究发现在AS患者关节内发现大量异常血管翳,说明异常的血管化在异位骨化过程中起着重要作用。

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