风湿

科学家终于实现体内操纵免疫球蛋白致病开关

作者:佚名 来源:奇点网 日期:2018-01-01
导读

         《细胞》:重大突破!科学家终于实现体内操纵免疫球蛋白致病开关,或颠覆自身免疫疾病现行疗法

关键字:  疾病 | 免疫 

        玩了这么多年历史策略游戏,奇点糕对策反敌将这一招一直情有独钟。派几名能言善辩之士游说,让忠诚心不高的将领生出异心,然后等敌将率兵来犯时,启动提前布下的暗棋——不动一刀一枪,对面全军就临阵倒戈。虽说现实不是游戏,但类似的事例实在是史不绝书,有时一次叛变就足以让历史转个巨大的弯。

        这种招数,放在治病救人上也大有用武之地。近期的《细胞》上,哈佛大学研究团队的新发现就充分体现了“化敌为友”这四个字:在患者体内,控制导致疾病免疫球蛋白结构上的“致病开关”,把它们变成缓解炎症损伤的“好蛋白”,用来治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种疾病 [1]!从致病到治病,只要一针就搞定。

        在人体庞大而缜密的免疫系统中,免疫球蛋白的作用举足轻重,因为与各种病原体进行结合,诱导后续免疫应答的抗体正是它们(严格来说,抗体全部都是免疫球蛋白,但免疫球蛋白不全部是抗体)。没有免疫球蛋白的参与,免疫系统的大部分防御功能就成了空有杀伤力,却几乎不能识别目标的摆设。人体内的免疫球蛋白可以分为五种,其中 IgG 数量最多,临床常说的“打丙球”主要用到的就是它们。

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        打丙球这几个字应该不会有医生觉得陌生,适应症实在太广了……

        不过,系统性红斑狼疮、类风湿关节炎这些赫赫有名的自身免疫病当中却也能看到 IgG 作祟的鬼影。一会是正常免疫反应的排头兵,一会又成了自身免疫疾病的帮凶,IgG 的角色多变与它所结合的抗原关系密切,如果结合的不是入侵病原体,而是针对自身组织的抗原,那后续的免疫反应可就要同室操戈了,而且很多时候被激活的免疫反应还能长期存在,自带干粮干活,不断造成损伤……

        想从源头上根除自身抗原,目前还是极难实现的任务,因此不少科学家就从免疫球蛋白的结构上入手,争取对它们“稍加教导”,不要产生加剧病情的免疫损伤。以 IgG 为例,它在结构上主要分为两部分,Fab 片段决定了抗体结合的抗原种类,Fc 片段则与效应分子或效应细胞结合,承担调节免疫反应的任务。

        从原理上来说,单靠 Fc 片段就足够完成调节免疫应答的任务 [2]。科学家们在结核、登革热、艾滋病等多种感染性疾病中都找到了高度特异性的 Fc 片段[3-4],但这些片段导致的免疫应答却存在显著差异,有些能控制疾病进展,有些反而助纣为虐增加损伤。

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        是敌是友?N297 这个位点可以说是 IgG 的敌我识别器了

        那为什么免疫反应往往只杀敌而不自损呢?关键在 Fc 片段 297 位上的 N - 糖基化位点,如果这个位点挂着的是唾液酸基团,IgG 诱导的免疫反应不仅不会导致自身免疫病,反而还能有效抗击炎症 [5-6]。临床有种手段叫做丙种球蛋白冲击治疗,一次性输注的就是大量携带唾液酸基团的正常 IgG,致病的异常抗体会陷入人民战争的汪洋大海之中,无法导致损伤。

        有研究显示,在类风湿关节炎患者的病变关节当中,IgG 被唾液酸化修饰的比例会显著下降 [7]。然而,找到目标和实现目标可是两回事。如果对致病的异常 IgG 展开无差别清除,势必累及无辜,影响人体正常的免疫功能;而冲击疗法这招也颇有点三板斧的意思,重复使用往往难以奏效,治疗价格也不菲。医生们总不能像 CAR- T 疗法一样把异常的 IgG 收集起来,改造好了再输注回患者体内吧?

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        就地转化,即俘即补,这可是淮海战役解放军的绝招

        最好的办法,就是就地转化患者体内的异常免疫球蛋白。一般情况下,唾液酸化修饰是在细胞内蛋白质的合成流程中完成的,但本次论文的通讯作者 Robert Anthony 却在数年前发现,这一过程也能在细胞外依赖一种名为 ST6GAL1 的酶进行 [8],同时还必须有 B4GALT1 酶介导的半乳糖基团修饰提高转化效率[9],一切瞬间就明朗了——想治病,就直接模仿这个过程!

        基于这一步步的论证,研究团队专门设计了名为 ST6Fc 和 B4Fc 的两种酶(对应上文的 ST6GAL1 和 B4GALT1 酶),将它们共同注射到类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的模型小鼠体内,小鼠的症状就明显改善,自身免疫异常导致的炎症被有效控制,效果比注射大剂量的免疫球蛋白还要好!而且由于唾液酸化修饰是一种无毒的过程,即使被修饰的是正常 IgG,也不会带来明显的副作用。

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        同时注射 B4Fc 和 ST6Fc 两种酶,可以取得比静脉注射大量丙球更好的治疗效果,但两种酶必须同时使用,缺一不可

        研究团队认为,这种应用体内原有成分,“化敌为友”的手段不仅效果良好,而且起效剂量只有传统大剂量丙球注射治疗的 400 分之一,因此治疗高效的同时还有着出色的性价比,有望推广到自身免疫疾病和各种与炎症有关疾病的治疗上 [10]。

        当然,目前这种全新的治疗策略只能说走完了万里长征的第一步,接下来还需要临床试验来不断探索合理剂量、长期疗效等问题。但正所谓上兵伐谋,“团结一切可以团结的力量”,这可是昨天诞辰的那位伟人的名言啊。如果哪天能有大神让癌细胞也立地成佛……虽然看似遥远,但梦想还是要有的嘛。

        编辑神叨叨

        想想有些风湿病竟然几十年都没有新药获批,奇点糕真是挺替患者难受的,多么漫长而无奈的折磨啊。

        参考资料:

        1.Pagan J D, Kitaoka M, Anthony R M. Engineered Sialylation of Pathogenic Antibodies In Vivo Attenuates Autoimmune Disease[J]. Cell, 2017.

        2.Samuelsson A, Towers T L, Ravetch J V. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor[J]. Science, 2001, 291(5503): 484-486.

        3.Wang T T, Sewatanon J, Memoli M J, et al. IgG antibodies to dengue enhanced for FcγRIIIA binding determine disease severity[J]. Science, 2017, 355(6323): 395-398.

        4.Lu L L, Chung A W, Rosebrock T R, et al. A functional role for antibodies in tuberculosis[J]. Cell, 2016, 167(2): 433-443. e14.

        5.Jefferis R. Glycosylation as a strategy to improve antibody-based therapeutics[J]. Nature reviews Drug discovery, 2009, 8(3): 226-234.

        6.Washburn N, Schwab I, Ortiz D, et al. Controlled tetra-Fc sialylation of IVIg results in a drug candidate with consistent enhanced anti-inflammatory activity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(11): E1297-E1306.

        7.Ohmi Y, Ise W, Harazono A, et al. Sialylation converts arthritogenic IgG into inhibitors of collagen-induced arthritis[J]. Nature communications, 2016, 7.

        8.Jones M B, Oswald D M, Joshi S, et al. B-cell–independent sialylation of IgG[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(26): 7207-7212.

        9.Anthony R M, Nimmerjahn F, Ashline D J, et al. Recapitulation of IVIG anti-inflammatory activity with a recombinant IgG Fc[J]. Science, 2008, 320(5874): 373-376.

        10.http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2193

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