风湿

干燥综合征肺部病变的研究进展

作者:阙雪莹, 肖卫国※ (中国医科大学附属第一医院风湿免疫科,沈阳 110001) 来源:医学综述. 2017; 23(4): 743-746 日期:2017-10-19
导读

         干燥综合征(SS)的临床表现复杂多样,除累及腺体引起慢性炎症性疾病表现为口干、眼干等症状外,尚有肺部、肾脏等其他腺体外器官损害。其中肺部损害较为常见,具有较高的发病率和病死率,且早期缺乏典型的症状不易被发现。近年来,SS肺部病变逐渐受到国内外的重视。相信随着对SS研究的不断深入,可以早发现、早诊断并予以积极的治疗,改善疾病的预后。

        干燥综合征(SS)是一种高度异质性的系统性自身免疫病,以累及外分泌腺体为主,临床除有唇腺、涎腺和泪腺受损以及功能下降而出现口干、眼干等症状外,尚有其他内脏器官受损而出现多系统损害的症状。其多系统损害包括肺、血管等受累而出现的症状。据统计,显著肺损害的发生率为9%~24%,但大部分患者早期往往缺乏呼吸道症状。37例无症状患者完善肺功能试验、高分辨CT后,检测为异常的患者为24例,异常率高达65%。症状较轻者可表现为干咳,重者可出现气短、呼吸困难,甚至呼吸衰竭。而合并肺部受累的SS患者,患病10年后死亡风险可增加4倍。SS肺部病变的主要原因是呼吸道黏膜外分泌腺体淋巴细胞浸润和血管炎。SS肺部临床表现主要为支气管炎、肺动脉高压、肺囊肿、肺大疱、肺淀粉样变、间质性肺炎及肺纤维化。现就SS肺部病变的研究进展进行综述。

        1.间质性肺疾病间质性肺病变(ILD)

        ILD是指影响肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞、基膜、血管周围和淋巴组织的一组肺部疾病。SS合并ILD包括非特异性间质性肺炎(NSIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、普通性间质性肺炎(UIP)及机化性肺炎(OP),SS患者中ILD的主要形式是LIP。

        Parambil等的研究显示,17%的SS合并ILD患者组织学诊断为LIP。但由于组织病理学标准的修订,基于淋巴细胞的比率,更多的病例被归类为NSIP。据报道,NSIP发病率为28%~61%,因此认为NSIP是SS合并ILD最常见的亚型。

        自身抗体与ILD的相关性尚不明确,但有报道,抗SSA抗体与NSIP的成像及更严重的肺功能损害具有一定的相关性。

        SS合并ILD患者的肺功能测定结果多为小气道病变,肺功能损害主要表现为肺顺应性降低、肺活量减少,引起限制性通气障碍、肺间质纤维组织增生,进而导致弥散距离增加、弥散功能减低,同时也可侵犯小气道,故也可导致阻塞性通气功能障碍及小气道阻塞。

        2.肺动脉高压

        目前,肺动脉高压(PAH)的定义仍然采用1987年美国国立卫生研究院的标准,即右心导管测得的平均肺动脉压力在静息状态下>25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),运动状态下>30 mmHg。

        至今PAH发病机制尚不清楚。SS发生PAH的机制可能与以下因素相关:①支气管、肺间质病变致肺血管痉挛、收缩,引起肺血管阻力增加;②凝血功能异常导致肺动脉血栓栓塞;③免疫复合物沉积致血管内皮损伤;④因肺微血管高黏滞综合征,血管活性物质(如血栓素A2与前列环素)代谢失衡;⑤肺动脉过度收缩;⑥肺间质纤维化导致肺血管床储备减少;⑦肺动脉管壁内膜及中层纤维化增厚,导致管腔狭窄。

        其中,血管收缩物质与舒张物质失衡是PAH发生的最主要发病机制之一,肺小动脉痉挛损伤血管内皮,引起血管收缩肽-内皮素的合成和释放增加,血管舒张因子一氧化氮、前列环素合成减少,加重肺小动脉痉挛收缩,即肺部的雷诺现象,最终导致PAH。存在雷诺现象的患者更容易合并肺部雷诺现象,易出现PAH,需要及早重视评估。目前SS合并PAH的文献报道较少。SS出现呼吸困难等呼吸道症状的患者可能会出现PAH。

        在Launay等的研究中,SS合并PAH的患者共分析28例,其中有50%的患者出现了右心衰竭,而这50%的患者完善心功能分级后检查发现,其中80%的患者心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级,这种严重的后果是由晚期诊断所致。

        目前除激素及免疫抑制剂治疗外,主要是针对PAH治疗。血管扩张剂等药物治疗理论上可改善SS合并PAH患者的血流动力学指标和运动耐量,延长患者的生存期,因此早期应用意义更大,但长期治疗效果不佳。关于PAH的治疗,最好的治疗方案仍有待确定。

        3.肺淀粉样变性

        淀粉样变是指淀粉样蛋白异常沉积在组织器官造成相应组织器官损害。目前认为,SS合并淀粉样变的主要原因可能是长期慢性炎症或某些抗原刺激免疫细胞导致结构异常所致;或者是由超出机体清除能力的正常的免疫球蛋白或巨噬细胞分泌颗粒转运至细胞外沉积所致;又或者是巨噬细胞崩解而就地沉积,形成淀粉样斑块所致。肺淀粉样变性的主要症状为咳嗽、无痰或少痰、咯血、胸痛以及活动后呼吸困难。

        SS继发肺部淀粉样变的影像学表现多样,可表现为肺纹理增多、支气管扩张、肺不张、肺间质纤维化,严重者晚期为蜂窝肺,但肺部结节为一大特征。Hatron等报道,6%~29%的SS患者伴有小叶中心结节。SS继发肺淀粉样变主要为弥散或多发的结节,结节边缘多光滑或分叶,常发生在肺下叶;以支气管淀粉样变为主的患者肺部X线及CT表现为气管、支气管壁增厚,内壁凹凸不平以及钙化点。因此,对于伴有难治性肺炎、肺CT表现为多发不明原因的伴空洞或钙化的肺部结节的SS患者,需警惕有无继发淀粉样变的可能。肺淀粉样变性的诊断有赖于肺组织活检、特殊染色及特殊仪器偏振光显微镜等。组织学形态表现为病变结节与周围肺界限清楚,结节内见致密云絮状无结构嗜酸性物质,异物巨细胞常包绕吞噬淀粉样物质,结节周边见多少不等的浆细胞、淋巴细胞聚集,可见灶性骨化、钙化和软骨形成;嗜酸性物质对结晶紫、甲基吡具有异染性,应用刚果红染色在偏光显微镜下具有双折光性,即在明视野下为橘红色,在偏光暗视野下呈苹果绿色。以上诊断手段无论是对临床医师还是病理科医师都是一个极大的挑战,患者在确诊前往往被漏诊、误诊多年。I标记的人血清淀粉样P成分可特异性结合于淀粉样变性脏器,可作为特异性的显像剂,无创诊断淀粉样变性,在临床上具有一定的应用前景。

        继发肺部淀粉样变是SS的少见并发症之一,诊断难度大,胸部影像学检查对明确诊断具有重要的提示价值。当SS患者出现肺部结节伴钙化和双肺多发肺大疱时,应考虑有继发肺部淀粉样变的可能。目前尚无特效治疗方法,糖皮质激素等免疫抑制剂的治疗效果不肯定,而观察随访可能是更好的选择。

        4.肺大疱

        肺大疱是指继发于末梢支气管的炎症性病变造成小支气管黏膜水肿、管腔狭窄,产生活瓣作用,进入肺泡的气体不易呼出,肺泡内压升高,同时肺组织因纤维结缔组织增多、弹力纤维离断、肺泡融合扩张使肺泡内压逐渐增高,致肺泡间隔断裂而形成。

        肺大疱常继发于其他疾病,SS继发的肺部损害常表现为间质病变,胸膜改变及小血管炎等多见,肺大疱则鲜有报道。SS合并的肺大疱的大小与受累气道的位置有关,大者可达10 cm,肺大疱肺活检的主要病理表现为支气管周和(或)肺间质受淋巴细胞和浆细胞浸润,从而导致肺泡间隔增厚及小气道狭窄。高分辨CT显示,呼气相有气体潴留,而肺功能的检测结果表明,在SS中肺受累特别与小气道相关。SS继发肺部淀粉样变的影像学表现中肺部结节和肺大疱是两大特征,SS肺淀粉样物质沉积考虑与淋巴细胞及浆细胞浸润支气管壁、诱导免疫球蛋白产生而导致淀粉样物质沉积有关。从发病机制上看,SS肺淀粉样物质沉积与肺大疱同为炎性细胞浸润的结果,但两者并无明确的因果关系。肺淀粉样物质沉积是否会加重小气道阻塞,进而加速肺大疱的形成还有待进一步研究。

        SS的肺部受累呈现多种表现,咳嗽和呼吸困难等呼吸道症状是最常见症状,也可预示一些肺部表现。早期的影像学和肺功能测试可以帮助在未出现症状时即可发现肺部病变。外科肺活检对明确诊断、早期治疗以及改善结果有重要作用。而对于确诊为SS的患者,应及早行肺部检查以排查脏器受累情况,如出现肺部病变等脏器受累,应尽早联合激素及免疫抑制剂等干预治疗,对患者的预后大有裨益。

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