风湿

肝素诱导的血小板减少与抗磷脂综合征

作者:北医三院 赵金霞 来源:中国风湿病公众论坛 日期:2017-09-01
导读

         抗磷脂综合征(APS)的孕妇需要接受低分子肝素治疗,由于肝素有诱导血小板减少的副作用,同时APS本身也可以导致血小板减少,因此,当接受肝素治疗的APS患者发生血小板减少时需要鉴别究竟是疾病本身所致还是药物所致,这对于后续的治疗至关重要。

关键字:  抗磷脂综合征 

        抗磷脂综合征(APS)的孕妇需要接受低分子肝素治疗,由于肝素有诱导血小板减少的副作用,同时APS本身也可以导致血小板减少,因此,当接受肝素治疗的APS患者发生血小板减少时需要鉴别究竟是疾病本身所致还是药物所致,这对于后续的治疗至关重要。本文主要对肝素诱导的血小板减少(HIT)及抗磷脂综合征的相关性以及二者的鉴别进行总结。

        1、HIT概述 在应用肝素治疗后出现的血小板下降称为HIT,临床上分为Ⅰ型和II型。接受肝素(普通肝素和低分子肝素)治疗患者的总体发生率约为0.6-0.8%,其中普通肝素(UFH)的发生率为3%,低分子肝素(LMWH)的发生率约为0.2%。

        2、 HIT的危险因素 与肝素的分子量大小;肝素的种类和给药途径有关。 LMWH 诱发HIT的发生率较UFH低5-10倍 ;接受牛肝素治疗的患者较猪肝素HIT抗体检出率高。 静脉注射肝素发生HIT的几率高于皮下注射。外科手术,尤其心脏和骨科手术,高龄,女性患者发生HIT的风险高。

        3、 HIT的发生机制 I型为非免疫机制(肝素直接结合血小板,使之聚集而减少);II型为免疫机制介导:血小板因子4(PF4)和肝素形成的复合物(PF4/H),与抗体结合后导致血小板激活,新生血栓形成。

        4、临床表现 I型:通常发生在肝素应用的1-4天,血小板数量轻度下降 (很少 <100 x 109/L),即使不停用肝素,血小板也可在3天内恢复正常;主要发生在大剂量静脉应用时。II型表现为血小板数量明显下降 (> 50%),通常50,000 - 80,000 /mm3,小于5%的患者血小板小于20000/mm3,通常发生在应用肝素后5-14 天,与肝素应用的剂量和给药途径无关。发生动静脉血栓形成的风险高,而出血少见。约29-57%的HIT患者可以出现血栓。其中静脉血栓高于动脉血栓,比例约为2.4:1-4:1。包括双下肢深静脉血栓,肺栓塞,静脉性坏疽,心肌梗死,卒中,肠系膜动脉血栓,肢体缺血或截肢。其他临床表现包括肝素注射部位皮肤坏死,急性血小板活化可以出现急性炎症反应 (发热等)。

        5、 HIT的实验室检查 包括血小板计数和血清学检查方法。血清学检查包括功能检测和免疫检测法。其中功能检测包括14C-血清素释放试验(5-羟色胺释放试验(SRA)和肝素诱导的血小板聚集实验(HIPA)。功能检测法特异性高,但是因为耗时长、对实验设备和技术要求高,限制了其广泛应用。免疫检测法包括酶联免疫吸附法(ELISA)和快速颗粒胶免疫法(PaGIA),用于检测抗肝素-PF4复合物抗体或抗PF4与其他聚合离子复合物的抗体。 HIT诊断要点包括存在血小板减少和/或血栓;确定血小板减少与肝素应用的时间关系;除外其他原因所致的血小板减少。HIT的诊断主要依据4T临床评分系统,具体评分标准参见下表:4T评分低风险者(0~3分),4T评分中度风险者(4~5分),4T评分高度风险者(6~8分)

        6、 HIT的治疗 HIT一经确诊,首先应停用一切形式的肝素,改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质:例如 阿加曲班(asgatroban)、来匹卢定(lepirudin)、达那肝素(danaparoid)或比伐卢定(bivalirudin)等。可以给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗,预防血栓形成。高度怀疑HIT时,如果尚未使用华法林,不推荐立即使用华法林来预防血栓形成,因为华法林可能加重血栓形成,引起肢体坏疽、皮肤坏死。如使用华法林治疗HIT相关的深静脉血栓,需在血小板计数恢复正常后方可使用。HIT患者出血情况少见,输血小板可能加重高凝状态、增加血栓形成的风险

        7、HIT与APS APS与HIT具有相似的临床表现,二者均表现为血小板减少和血栓事件。同时具有相似的病生理机制,均为抗体介导,抗体针对蛋白抗原复合物,进而激活Fc受体,导致高凝和炎症。此外,文献报道APS患者可以检测到HIT抗体,HIT患者可以检测到aPL。 虽然二者有很多相似之处,但是APS合并HIT临床非常少见,仅有个案报道。文献报道APS合并HIT的临床表现为皮肤坏死,或其他血栓事件。LMWH引起孕妇发生HIT少见,在3项研究中1167例接受LMWH的孕妇只有1例发生HIT,Greer 报道2777例接受LMWH治疗的孕妇无1例发生HIT。当遇到接受LMWH治疗的APS孕妇出现血小板减少时首先应考虑APS合并血小板减少。因为APS患者血小板减少的发生率高达29.6%,合并SLE的APS较原发性APS血小板发生率高 (43 vs 21%)。aPL相关的血小板减少通常程度轻(多在5万以上),仅有少数患者出现严重血小板减少。当患者发生严重血小板减少时需要考虑灾难性抗磷脂综合征(CAPS)可能。除了CPAS,APS很少发生出血。当APS患者血小板低于3万时,可按照免疫性血小板减少治疗。

        8、 APS合并HIT的诊断 主要应用4T评分系统,由于APS患者可以检测抗PF4抗体,造成HIT假阳性。可以应用ELISA法检测PF4/heparin复合物抗体,或进行功能试验与HIT进行鉴别。 8、APS合并HIT治疗 停用肝素,选择改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质,包括来匹卢定、阿加曲班、比伐卢定、 达那肝素和磺达肝素。合并HIT的APS孕妇可以选择达那肝素或磺达肝葵钠。 当APS孕妇出现血小板减少,临床上难以与HIT鉴别时,如果患者无明显的出血倾向,建议停用低分子肝素,换用足量的非肝素类抗凝药。同时给予激素+IVIG治疗。

        总之,HIT是一种免疫机制介导的疾病,其主要并发症是血栓,而出血少见;发生HIT后应换用非肝素类抗凝药物;LMWH引起APS患者发生HIT的几率小;合并HIT的APS孕妇可应用达那肝素和磺达肝素 。

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