风湿

抗环瓜氨酸肽抗体的故事

作者:细雨·說 来源:细雨说风湿 日期:2017-07-10
导读

         类风湿关节炎是一种以慢性多关节炎症为主要表现的自身免疫性疾病,导致关节肿胀,结构破坏、畸形,功能障碍或缺失,严重影响约1%的世界人口。

 

1987年美国风湿病学会(ACR)类风湿关节炎分类标准主要参照临床表现、类风湿结节、类风湿因子(RF)阳性和放射学改变来诊断类风湿关节炎,按照此标准诊断的类风湿关节炎患者往往已经出现骨关节破坏,造成诊断不及时,导致不能早期给以干预性治疗,对改善类风湿关节炎病情和预后都非常不利。

 

大家都了解,风湿免疫病是一组自身免疫系统紊乱的疾病,往往存在一系列阳性自身抗体,对诊断、评价预后及指导治疗具有非常重要的意义,所以,找到恰当的自身抗体非常必要。抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体就是科学家们积极寻找出来用于诊断类风湿关节炎的标记性抗体。

 

那么,抗CCP抗体到底为何物?

  

 
 

发现抗CCP抗体的过程

 
 

1964年Nienhuis等首次用间接免疫荧光法检测类风湿关节炎患者血清时,发现人颊黏膜细胞核周围出现圆形、均质的荧光颗粒,即抗核周因子(APF)。

 

1979年Young等描述了另一个对类风湿关节炎有诊断价值的指标抗角蛋白抗体(AKA),用间接免疫荧光法在大白鼠食道角质层可见到板层状荧光。

 

深入研究发现APF和AKA所针对的抗原都是上皮细胞分化终末阶段细胞骨架成分聚角蛋白微丝蛋白(filaggrin),在化学结构上具有相关性,抗原决定簇中都含有瓜氨酸。瓜氨酸是一种稀有氨基酸,来源于翻译后酶修饰的精氨酸残基,存在于人体内的几种蛋白质中。

 

抗环瓜氨酸肽抗体的检测,多采用固相合成法来人工合成含瓜氨酸的肽段。最初使用含19个氨基酸的直链线性瓜氨酸肽段,其氨基酸序列为SHQESTXGRSRGRSGRSGS。然而,研究发现用直链线性瓜氨酸肽段为底物,用ELISA法来检测抗环瓜氨酸肽抗体常会导致失败,原因是由于此肽段不能吸附于聚苯乙烯上。

 

为了提高瓜氨酸肽链的抗原活性,克服直链线性瓜氨酸肽段的不足,2000年荷兰学者SchellekensGA将上述由19个氨基酸残基组成的一条瓜氨酸肽链中的两个丝氨酸替换成半胱氨酸,并使半胱氨酸环化形成与β-转角结构相似的二硫键,而成为环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide,CCP),其氨基酸序列为HQCHQESTXGRSRGRCGRSGS(“S”表示二硫键,“X”表示瓜氨酸,其他字母分别为常见的氨基酸单字母记号),并成功地在类风湿关节炎患者血清中检测出抗CCP抗体,而且发现其可用于类风湿关节炎早期诊断,引起学者的极大关注。

 

并且,抗CCP抗体通常以环瓜氨酸肽为抗原底物,采用ELASA法检测,方法简便,底物易标准化,且结果易判断,无需特殊仪器。2009年ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准将抗CCP抗体列入其中作为类风湿关节炎诊断依据之一。

 

 

 
 

抗CCP抗体对类风湿关节炎的诊断意义

 
 

通常讲,某一指标诊断某个疾病具有多少敏感性和特异性,抗CCP抗体是这样一个情况呢?

 

Kroot E-JJA研究发现大约70%的类风湿关节炎患者在发病早期,血清中即可出现抗CCP抗体,而且抗体阳性的患者比抗体阴性的患者易发展成为可通过放射性方法检测到的骨关节损害。

 

Tiercy JM在研究抗CCP抗体、AKA和IgM-RF在区别类风湿关节炎与其他风湿性疾病中的意义时发现:IgM-RF对类风湿关节炎诊断的敏感性高(75%),其次抗CCP抗体(68%);而抗CCP抗体对类风湿关节炎诊断的特异性最高(96%),其次为AKA(94%),而IgM-RF对类风湿关节炎诊断的特异性仅为74%。所以,在诊断类风湿关节炎时,抗CCP抗体比IgM-RF具有更高的特异性。

 

 

 
 

抗CCP抗体阳性就是类风湿关节炎吗?

 
 

上面提到抗CCP抗体诊断类风湿关节炎特异性约96%,所以,不是每个抗CCP抗体阳性患者都是类风湿关节炎,那么它可以见于哪些疾病呢?

 

根据文献报道,除类风湿关节炎外,抗CCP抗体还可见于系统性红斑狼疮(阳性率24.1%)、混合性结缔组织病(阳性率约15.8%)、银屑病关节炎(阳性率约12.5%)、干燥综合征(阳性率约18.9%)、多发性肌炎/皮肌炎(阳性率约57.1%)、系统性硬化症(阳性率约9.1%)及幼年特发性关节炎(阳性率约20.6%)的患者。

 

上述疾病除干燥综合征外,抗CCP抗体都可发现与骨侵蚀的发生相关,抗CCP抗体与干燥综合征患者的滑膜炎相关,但未发现滑膜炎的患者有放射学的骨侵蚀。但是,抗CCP抗体阳性的系统性硬化症患者有发现最终发展为合并类风湿关节炎的现像。

 

抗CCP抗体与骨侵蚀(包括类风湿关节炎以及系统性红斑等其他几种风湿病)的相关性已基本达成共识,与抗体高滴度常常相关。

 

另外,还有文献报道抗CCP抗体阳性对丙型肝炎病毒感染并发冷球蛋白血症的诊断具有较高的敏感性(53%)与特异性(95%),以及抑郁症患者抗CCP抗体浓度也显著高于健康人群对照组。

 

总之,抗CCP抗体阳性意义的分析,必须结合病情以及参考血清中抗CCP抗体浓度。

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