风湿

敲响警钟--当狼疮遇上肺动脉高压

作者:广东省第二人民医院风湿免疫科 姚小燕 来源:狼疮在线 日期:2017-04-26
导读

         肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一组诊断困难、治疗棘手的疾病。引起PAH的病因很多,结缔组织病(connective tissue disease, CTD)是引起PAH的常见疾病之一。合并PAH的结缔组织病患者预后多不佳,病死率高,已日益引起人们的重视。

关键字:  SLE | 肺动脉高压 

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一组诊断困难、治疗棘手的疾病。引起PAH的病因很多,结缔组织病(connective tissue disease, CTD)是引起PAH的常见疾病之一。合并PAH的结缔组织病患者预后多不佳,病死率高,已日益引起人们的重视。在可以引起PAH的结缔组织病中,系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)相关肺动脉高压(SLE-PAH)居第3位。较之前两位(混合性结缔组织病、系统性硬化症)而言,由于SLE具有更高的发病率,SLE-PAH在临床上更为常见。

现状与危害

 

目前SLE-PAH在中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR) 的注册的发病率为3.8%[1] ,也有文献报导,SLE-PAH发病率在5%~14%之间[2]。

 

北京协和医院[3]对住院的SLE 患者近30 年的死因分析发现,SLE-PAH是继神经精神性狼疮、狼疮性肾炎后,基础病脏器损伤导致SLE 患者死亡的第3位原因。在病程>3年的SLE 住院患者中,PAH高居死因首位。国外报道初诊后2年内的病死率为25%~50%[2]。合并PAH的CTD患者5年生存率大大降低[4],PAH 已成为导致SLE死亡的重要原因 。

 

值得注意的是,SLE-PAH的诊断通常晚于SLE,诊断平均延迟4.9年。文献报道一组SLE患者[5]经过5年的观察后,PAH的发生率由原来的14%上升至43%。

 

发病机制

 

由于SLE 的复杂性,可因不同的发病机制引起具有不同病理生理学类型的PAH[6],例如:SLE 继发心脏瓣膜病变(如SLE 所致的无菌性心内膜炎) 可引起左心疾病导致的PH( WHO 推荐的PH分类第2类),SLE继发肺间质病变可引起低氧血症导致的PH( WHO 推荐的PH分类第3类),SLE 继发肺血栓栓塞( 如SLE所致的抗磷脂综合征) 可引起慢性血栓栓塞导致的PH(WHO 推荐的PH分类第4类)。

临床表现及体征

 

除了SLE 的相关临床表现之外,SLE-PAH主要表现为进行性呼吸困难、乏力、劳力性咳嗽或腿疼等症状,随病情进展,逐渐出现劳力性胸痛、先兆晕厥、惊厥和外周性水肿。早中期SLE-PAH的临床表现不典型,常易漏诊。PAH的体征通常表现为P2心音亢进、右心室抬举感及右心衰竭表现,包括颈静脉怒张、肝肿大和外周水肿。

高危患者

 

系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识指出[1, 6],SLE 病情活动(尤其存在心包炎、胸膜炎时)、抗RNP 抗体阳性和/或雷诺现象的SLE 患者,为SLE-PAH的高危患者。如果存在SLE-PAH的高危因素,应重视PAH的早期筛查。

 

另有研究表明[5, 7],抗Sm抗体阳性,RF阳性、抗磷脂抗体阳性、细胞毒药物治疗、肾病、浆膜炎、抗内皮细胞抗体阳性、内皮素1(ET-1)水平增高等因素也与SLE-PAH的发生发展相关。

诊断标准

 

根据2013年NICE会议PH的最新WHO分类[8],SLE-PAH属于PAH 分类第一大类:结缔组织病相关PAH。目前确诊PAH的金标准仍然是右心导管检查(RHC),其定义为静息状态下平均肺动脉压(mPAP) ≥ 25mmHg,肺动脉楔压或左房压力<15mmHg,肺血管阻力>3WU。

疾病评估

 

仅靠超声心动图估测的肺动脉压力来判断PAH病情SLE-PAH严重性是不够的。SLE-PAH综合评估对疾病的早期诊断与病情评估意义重大[6]。SLE-PAH综合评估包括功能评估、血清学指标、影像学评估、血流动力学评估。血流动力学是评价PAH病情的金标准,但需进行有创的右心导管检查,难以常规监测。临床上则借助无创的PAH功能分级、6分钟步行距离、心肺运动试验、脑钠肽、超声心动图或心脏磁共振检查间接替代有创评估。6分钟步行距离的减少提示疾病预后差[9]。

实验室检查意义解读

 

SLE-PAH发病隐匿,PAH重者易有雷诺现象发生[2, 10]。但PAH的轻重与SLE病情活动度无关[4, 10],与其他系统受累亦无关联[10]。

 

SLE-PAH患者抗RNP抗体和抗Sm抗体阳性率较高[10, 11],因此认为如果SLE患中一旦出现抗RNP抗体、抗Sm抗体,应高度警惕会继发PAH的可能,但PAH的轻重与血液中自身抗体的出现无关[10]

 

治疗

 

中国SLE-PAH的诊治共识[1, 6]指出,炎症反应导致肺血管损伤在PAH发病机制中起重要作用,SLE-PAH的发生、进展和恶化均受到SLE 基础病情的影响,尤其对于SLE 活动且PAH未达标的患者,积极的抗炎诱导缓解方案可有效延缓乃至逆转PAH[12],针对SLE 的免疫抑制治疗对阻止乃至逆转PAH的进展意义重大。

 

SLE活动而PAH未达标的患者,应积极配合医生诊断原发病,采取积极的抗炎方案,以达到诱导病情缓解的目的。SLE诱导缓解可有效延缓乃至逆转PAH的发生发展[12]。而PAH已达标的SLE 患者,维持缓解的免疫抑制治疗方案是基本要求。

 

对SLE 缓解而PAH 未达标患者而言,首先应强调早期治疗的概念,针对PAH病程相对短,病情进展迅速,而无明确右心衰竭表现,PAH功能分级Ⅰ~Ⅱ级,早期阶段免疫抑制治疗能够使此型SLE相关PAH患者最大获益[13]。而对严重威胁SLE患者生命的PAH,国内共识及国际共识均强调“早期联合”的治疗理念,即早期使用靶向药物[13]。近年来针对PAH常用的靶向药物包括:前列腺素类似物(如伊索前列醇等)、ET-l受体拮抗剂(如波生坦等)和磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非),这些药物早期长期单独甚至联合应用有望改善患者的心功能、血流动力学及运动耐量,甚至逆转PAH病情。但由于价格昂贵,目前在国内主要用于对免疫抑制剂以及其他药物无效的晚期患者。

总结

在临床工作中,因SLE-PAH的临床表现及检查均不典型,常易漏诊,轻、中度PAH漏诊更为普遍,而晚期SLE-PAH多出现右心衰竭甚至危及生命,且多不可逆转,故早期诊断、及时治疗是改善预后的关键。

 

在临床实践中,SLE-PAH与其他脏器的受累无关联,与血清中常见自身抗体与PAH的轻重无关,这也是SLE-PAH漏诊的常见原因之一,因此即使是SLE-DAI正常的患者,也要警惕PAH的可能。

 

更应该注意的是,SLE-PAH的诊断通常晚于SLE,初诊肺动脉压正常的SLE患者随着病程的延长,PAH的发生率逐渐上升,这提示我们在诊治过程中注意监测肺动脉压,警惕SLE-PAH。

 

参考文献

 
 
 
 
 
 

[1]  王迁, 李梦涛, 曾小峰. 系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的诊治共识. 中国临床医生杂志. 2015. (7): 10-12.

[2] Pan TL, Thumboo J, Boey ML. Primary and secondary pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2000. 9(5): 338-42.

[3] Fei Y, Shi X, Gan F, et al. Death causes and pathogens analysis of systemic lupus erythematosus during the past 26 years. Clin Rheumatol. 2014. 33(1): 57-63.

[4]  张巍, 张春燕, 鲍春德. 系统性红斑狼疮合并肺动脉高压十年住院病例分析. 中华风湿病学杂志. 2013. 17(1): 16-19.

[5] Winslow TM, Ossipov MA, Fazio GP, Simonson JS, Redberg RF, Schiller NB. Five-year follow-up study of the prevalence and progression of pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Am Heart J. 1995. 129(3): 510-5.

[6] 国家风湿病数据中心, 中国系统性红斑狼疮研究协作组. 中国成人系统性红斑狼疮相关肺动脉高压诊治共识. 中华内科杂志. 2015. 54(1): 81-86.

[7] 徐季超, 魏强华. 系统性红斑狼疮患者发生肺动脉高压危险因素的 Meta 分析. 中国全科医学. 2016. 19(17): 2078-2082,2083.

[8] Prabu A, Gordon C. Pulmonary arterial hypertension in SLE: what do we know. Lupus. 2013. 22(12): 1274-85.

[9] Sanges S, Launay D, Rhee RL, et al. A prospective study of the 6 min walk test as a surrogate marker for haemodynamics in two independent cohorts of treatment-naïve systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Ann Rheum Dis. 2016. 75(8): 1457-65.

[10] 张丽卿, 李梦涛, 曾小峰, 姚冬云. 系统性红斑狼疮肺动脉高压63例临床分析. 中华风湿病学杂志. 2008. 12(9): 626-628.

[11] 董馨, 郑毅, 陈曦. 系统性红斑狼疮合并肺动脉高压23例临床分析. 中华风湿病学杂志. 2007. 11(10): 609-612.

[12] Jais X, Launay D, Yaici A, et al. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum. 2008. 58(2): 521-31.

[13] Sitbon O, Jaïs X, Savale L, et al. Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a pilot study. Eur Respir J. 2014. 43(6): 1691-7.

 
 

 

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