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2016年干细胞的临床治疗取得突破性进展汇总,收藏!

作者:MedSci 来源:MedSci 日期:2016-12-15
导读

         目前,传统的免疫细胞治疗已经在肿瘤治疗方面凸显疗效,而干细胞的临床治疗也在心血管系统疾病、糖尿病、退行性疾病、自身免疫性疾病等重大疾病中得到应用研究,取得一系列临床成果,但作为目前最复杂的生物疗法,细胞治疗依然有许多的技术难点尚未突破,确切的作用机制还不清晰,特别是临床应用的有效性和安全性依然是目前关注和争论的焦点。

关键字:  干细胞 

        目前,传统的免疫细胞治疗已经在肿瘤治疗方面凸显疗效,而干细胞的临床治疗也在心血管系统疾病、糖尿病、退行性疾病、自身免疫性疾病等重大疾病中得到应用研究,取得一系列临床成果,但作为目前最复杂的生物疗法,细胞治疗依然有许多的技术难点尚未突破,确切的作用机制还不清晰,特别是临床应用的有效性和安全性依然是目前关注和争论的焦点。

        在2016年10月份,科技部就干细胞及转化研究等重点专项下发了2017年度项目申报指南(2017年国家重点研发计划干细胞及转化研究等项目指南),可见干细胞临床治疗的重要性。2016年马上就要结束了,本文梅斯医学小编汇总了这一整年的亮点研究,供大家学习参考,希望对大家有所帮助。

        【1】脱发的秘密---干细胞出了问题

        衰老会使我们原本茂盛的头发越来越稀疏,甚至完全消失。二月四日Science杂志以两篇论文、一篇评论文章的形式,揭示了这一过程背后的神秘机制,阐述了衰老、脱发与干细胞之间的关系。

        毛囊干细胞的再生是周期性的,有休眠期和生长期。东京医科牙科大学的Emi Nishimura领导团队,深入研究了活体小鼠毛囊干细胞的生长周期。他们发现,年龄相关的DNA损伤会破坏胶原蛋白17A1,导致干细胞转变为表皮角质细胞。受损干细胞在这种状态下很容易从皮肤表面脱落。

        那么,这些发现是否适用于人类呢?Nishimura及其同事对22-70岁女性的头皮毛囊进行了分析。研究显示,55岁以上的人毛囊比较小,胶原蛋白17A1水平比较低。“小鼠研究中发现的机制应该可以解释老年人的脱发问题,”Nishimura说。Collagen 17A1有望成为治疗脱发的新靶标,她补充道。

        科罗拉多大学的研究团队在另篇文章中指出,转录因子Foxc1也参与了毛发生长周期的调控。Rui Yi和同事发现Foxc1只在活跃的毛囊干细胞中表达。他们建立了皮肤缺乏Foxc1的小鼠模型,结果毛囊干细胞激活之后无法回到休眠状态。进一步研究表明,活跃的毛囊干细胞生产Foxc1来控制自己的再生。“这些干细胞完成复制任务之后就回到休眠状态,等待下一轮复制的开始,”Yi说。这说明毛囊干细胞能够感知自己的状态,并做出相应的应答。(文章详见--Science:脱发的秘密---干细胞出了问题)

        【2】利用干细胞治疗脊髓损伤取得突破进展

        中国农业科学院北京畜牧兽医研究所动物遗传资源保存与利用创新团队利用外援生长因子与内源基因表达调控等技术,成功将牛羊膜上皮细胞诱导分化为神经细胞,并在小鼠脊柱损伤修复上验证了所得神经细胞的生物学功能。该研究成果已于近期发表在国际学术期刊《松果体(Journal of Pineal Research)》杂志上。

        脊髓损伤是中枢神经系统的严重创伤,是目前公认的疑难病之一。

        该团队科研人员利用建立和保存干细胞诱导分化为神经细胞对小鼠脊髓损伤进行了研究,发现移植的细胞可以在脊髓内迁移、分化为神经元并分泌神经营养物质,促进神经组织的修复,改善神经功能。该研究成果可作为治疗脊髓损伤的新手段,具有重要的临床意义和良好的应用前景。(文章详见--利用干细胞治疗脊髓损伤取得突破进展)

        【3】干细胞治疗可缓解眼压降低青光眼风险

        近日,来自美国爱荷华大学的研究人员发表一项最新研究进展,他们向青光眼小鼠模型的眼内输注利用干细胞分化得到的小梁网状细胞能够帮助解决流体堵塞问题重新恢复适当的液体流出,这样可以降低眼压从而降低青光眼患病风险,相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

        Kuehn等人利用一种基于人类小梁网状细胞培养条件开发的条件培养基成功诱导干细胞生长为类似小梁网状细胞。随后他们将获得的新生细胞注射到小鼠眼部,发现这还会导致内源性小梁网状细胞的增殖。换句话说,注射进去的新细胞不仅能够自身存活,还可以促进机体产生更多自身细胞,从而进一步提高了治疗效果。研究人员在移植9周后检测了小鼠的治疗效果,实验室小鼠一般存活两到三年,9周大约相当于人类的五到六年。

        研究人员表示目前青光眼还无法治愈,只能通过控制病情防止失明。目前主要的治疗方法就是使用滴眼液,进行激光或者传统手术。他们认为这项研究已经带来了常见青光眼治疗(原发性开角型青光眼)的希望。(文章详见--PNAS:干细胞治疗可缓解眼压降低青光眼风险)

        【4】胎盘间充质干细胞治疗缺血性疾病又有新发现

        近日,国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝团队发表在Stem Cell Research & Therapy上的一篇题为《VCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞显示出强有力促血管生成活性》的文章受到国内外相关领域的高度关注。该文章阐述了血管细胞黏附分子-1+(VCAM-1+)胎盘绒毛膜间充质干细胞(CV-MSC)具有良好的促血管生成活性,成为理论走向临床治疗的重要一步。

        该研究显示,8个血管生成基因(HGF、ANG、IL8、IL6、VEGF-A、TGFβ、MMP2和bFGF)高表达于VCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞;同样,血管生成细胞因子特别是HGF、IL8、angiogenin、angiopoitin-2、μPAR、CXCL1、IL-1β、IL-1α、CSF2、CSF3、MCP-3、CTACK和OPG在VCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞中显著增加。将VCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞输注到BALB/c裸鼠的缺血后肢,其下肢功能显著改善,证明了VCAM-1+胎盘绒毛膜间充质干细胞具有良好的旁分泌促血管生成效果,可作为相关疾病的重要治疗手段。(文章详见--SCRT:胎盘间充质干细胞治疗缺血性疾病又有新发现)

        【5】间充质干细胞治疗类风湿关节炎贫血的临床研究

        近期,河南省新乡市第一人民医院小军等研究了间充质干细胞治疗类风湿关节炎贫血的临床研究,研究发现,UCMSCs联合甲氨蝶呤治疗RA中度贫血,应用方便、安全、有效,可在临床推广。该文章发表于2016年02期《中国现代药物应用》上。

        结果显示,两组患者治疗后疾病活动度评分(DAS28)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)较治疗前明显下降,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者DAS评分、ESR、CRP比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组患者治疗后血红蛋白(Hb)较治疗前明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。对照组患者治疗后Hb有所升高,但差异无统计学意义(P>0.05)。(文章详见--间充质干细胞治疗类风湿关节炎贫血的临床研究)

        【6】Lancet:采用干细胞进行免疫系统再造,有望治愈多发性硬化

        加拿大渥太华大学医学院的两名研究人员经过多年的研究发现一种潜在治疗多发性硬化症的方法。研究成果刊登在6月份的《柳叶刀》(Lancet)上。研究主要由马克·弗里德曼(Mark S. Freedman)医生与他的同事哈里·阿特金斯( Harry Atkins)博士完成。

        这项临床2期单臂研究在加拿大三家医院中进行。招募18-50岁的预后不佳的多发性硬化患者,这些患者处于疾病进展状态,而且EDSS分级(Expanded Disability Status Scale)在3.0-6.0之间。自体CD34细胞从造血干细胞经过环磷酰胺和GM-CSF刺激后收集。患者免疫耗竭采用白消安,环磷酰胺和兔抗胸腺细胞球蛋白,然后进行 aHSCT。主要终点为多发性硬化无活动生存时间。

        在这项研究中,期间一名患者因移植的相关并发症而死亡,主要原因是肝衰,使他们意识到可能是因为新的免疫系统给肝脏带来了过重的解毒负担。此后他们就研究如何减少干细胞治疗时的不良反应。

        “从那以后,就再也没有发生移植带来较高毒性的问题,没有复发患者,也没有一例再检测到因活动性炎症带来的脑损伤,没有一名患者需要再服用控制硬化症的药物。近70%的患者都是多发性硬化症在他们身上完全消失”。(文章详见--Lancet:采用干细胞进行免疫系统再造,有望治愈多发性硬化)

        【7】Lancet:同种异体脂肪间充质干细胞填充治疗克罗恩病复杂肛瘘安全有效

        克罗恩病的复杂肛瘘治疗充满挑战。同种异体脂肪干细胞填充(Cx601) 是充满前景的新治疗方法。此研究的目的是为了评估Cx601治疗克罗恩病复杂肛瘘的有效性和安全性。

        在2012年6月6日到2015年7月27日,欧洲7个国家和以色列的49家医院进行了一项随机,双盲,平行,安慰剂对照实验。患者年龄≥18岁,患有克罗恩病的复杂难治性肛瘘,有排脓,被随机分配(1:1) 到接受1.2亿Cx601细胞注射或24ml生理盐水(安慰剂),基线治疗满意。由知情的外科医生,不知情的消化科医生和影像科医生评估治疗效果。主要终点是24周时的联合缓解(如,临床评估的基线时的排脓经治疗后外口全部关闭,经MRI证实治疗后肛瘘>2 cm消失)。使用意向性治疗(ITT)和调整的ITT人群评估有效性;在安全人群中评估安全性。

        结果,212例患者随机分配:Cx601组107人,安慰剂组105人。Cx601 治疗组联合缓解率显著高于安慰剂组,ITT (53 /107 [50%] 人vs 36 /105人 [34%]; 差异15·2%, 97·5% CI 0·2–30·3; p=0·024) ,调整的ITT 人群(53/103 [51%] vs 36 of 101 [36%]; 15·8%, 0·5–31·2; p=0·021)。Cx601组103人中的18 (17%) 人vs 安慰剂组103人中的30 (29%)人发生了治疗相关的不良事件,最常见的是肛周脓肿(Cx601组6人vs 安慰剂组9人)和肛门痛(5 vs 9)。

        结论:对传统治疗和/或生物治疗无效的克罗恩病患者的复杂肛瘘,Cx601是安全和有效的治疗方法。(文章详见--Lancet:同种异体脂肪间充质干细胞填充治疗克罗恩病复杂肛瘘安全有效)

        【8】PNAS惊人发现:癌细胞吃掉了干细胞?

        乳腺癌复发是困扰科学家们的一大难题。德州农工大学医学院的研究人员发现,乳腺癌细胞之所以能够潜伏下来进入休眠状态,是因为它们吃掉了机体自身的干细胞。这项研究发表在本月的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

        研究显示,吃掉了MSC的癌细胞对化疗和营养剥夺高度抵抗。由于这样的细胞很少,现有扫描方法检测不到它们。“在条件合适的某一天,这些细胞能苏醒过来重新开始生长,” Bartosh指出。“这时乳腺癌就会复发,由于这些细胞对治疗有抗性,复发的乳腺癌是很难打败的。”

        携带BRCA1和BRCA2基因突变的女性,更容易患上侵袭性的乳腺癌。美国影星安吉丽娜?茱丽就因为检测出BRCA基因突变,进行了双侧乳腺切除手术。澳大利亚研究人员在Nature Medicine杂志上发表了一项突破性研究成果。他们的研究表明,一种现有药物有望帮助携带BRCA1突变的女性预防乳腺癌。(文章详见--PNAS惊人发现:癌细胞吃掉了干细胞?)

        【9】Gut:干细胞移植治疗暴发性肝衰竭取得新突破

        在国家自然科学基金、国家科技重大专项、863计划等支持下,浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李君教授课题组在干细胞移植治疗暴发性肝衰竭的机制研究方面取得重要进展,研究结果以"Quantitative evaluation of human bone mesenchymal stem cells rescuing fulminant hepatic failure in pigs"(定量评价人骨髓间充质干细胞移植救治暴发性肝衰竭作用机制)为题于2016年2月16日在线发表在国际权威消化病学杂志Gut(IF 14.667)上。

        暴发性肝衰竭(fulminant hepatic failure, FHF)病死率高达80%,原位肝移植是目前最有效的治疗方法之一,由于供肝短缺、费用昂贵,亟需寻找治疗FHF的有效替代疗法。干细胞移植被认为是治疗FHF的新希望。

        李君教授课题组先前已在国际上率先利用人骨髓间充质干细胞(hBMSC)肝内移植成功救治FHF的大动物(猪),研究成果发表在Hepatology,2012,56:1044。本研究在此基础上利用大规模抗体芯片、全基因测序、蛋白质谱分析等新技术,从生化功能、细胞因子表达谱、转录组、代谢组与组织学等水平对植入hBMSC与宿主间发生的相互作用关系进行了定量评价。结果发现,植入干细胞可明显抑制FHF所致的致命性细胞因子风暴,并在 7 天内恢复宿主FHF内环境,精确定量证实此时猪肝脏中的人源性肝细胞约占4.5%,人源性白蛋白约占0.4%,表明早期干细胞增殖转分化的作用有限。进一步利用多组学功能关联分析技术发现,移植干细胞主要通过抑制炎症介质分泌、调节免疫反应等旁分泌作用来改变宿主对FHF损伤的响应,最终促进宿主自身肝脏再生修复。同时发现delta-like ligand 4(DLL4)在干细胞移植治疗FHF过程中对肝组织修复发挥了关键作用,并在猪和大鼠FHF模型治疗中得到验证。该研究不仅重新认识了干细胞移植作用机制,更为基于干细胞作用的单分子(DLL4)或分子鸡尾酒疗法的临床转化提供了科学依据。(文章详见--Gut:干细胞移植治疗暴发性肝衰竭取得新突破)

        【10】Diabetes Care:外周血干细胞可预测2型糖尿病患者心血管疾病长期预后

        近日,糖尿病领域权威杂志Diabetes Care发表了一篇研究文章,在这项研究中,研究人员评估了外周血干细胞水平预测心血管疾病预后和改善2型糖尿病患者心血管疾病危险分层的能力。

        研究者对187例2型糖尿病患者进行了6.1年的随访,主要结局事件是第一次发生心血管事件的时间,该指标中的心血管事件具体可以定义为3种主要的不良心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)和因心血管疾病导致的住院。在研究之初,研究人员测量了外周血里表达CD34、CD133和KDR的六种表型的干/祖细胞的水平。

        48例(4.5/100例病人/年)糖尿病患者发生主要结局事件,相比于没有CD34+细胞和CD34+/CD133+细胞的糖尿病患者,含有CD34+细胞和CD34+/CD133+细胞的糖尿病患者心血管事件的发生率显著降低。在含有CD34+细胞和CD34+/CD133+细胞水平位于中位水平以下的糖尿病患者,其心血管事件发生率较高。研究者通过Cox比例风险回归分析发现,降低的CD34+细胞(风险比为2.21,95%可信区间为1.14–4.29)和CD34+/CD133+细胞(风险比为2.98,95%可信区间为1.46–6.08)计数可以独立预测心血管事件的发生。

        由此可见,2型糖尿病患者循环中CD34+干细胞基础水平降低,可以预测6年后不良心血管事件的预后,并改善心血管疾病危险分层。(文章详见--Diabetes Care:外周血干细胞可预测2型糖尿病患者心血管疾病长期预后)

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