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Cell:帕金森起源又遭挑战 可能是自体免疫疾病

作者:佚名 来源:生物探索 日期:2016-07-12
导读

         由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士和蒙特利尔神经学研究所的Heidi McBride博士领导的科学家团队发现和帕金森氏病相关的两个基因是免疫系统的关键调控因子。当PINK1 和Parkin功能失调时(这是在部分帕金森患者出现的状况),细胞将在其表面呈递来源于线粒体的部分蛋白作为抗原。

        由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士和蒙特利尔神经学研究所的Heidi McBride博士领导的科学家团队发现和帕金森氏病相关的两个基因是免疫系统的关键调控因子。这为帕金森氏病可能是自体免疫性疾病提供了直接的证据。相关研究6月23日在线发表在Cell上。

        帕金森氏病与遗传因素有一定关系,分常染色体显性遗传和隐性遗传两种类型。其中常染色体隐性遗传早发性帕金森综合症有三种基因型,分别是PINK1,Parkin和DJ-1。基因突变不只见于家族性帕金森病,散发性帕金森病种也存在PINK1 和Parkin的基因突变。发生在帕金森病中的神经退化通常是被认为的线粒体功能障碍引起的,之前发表在Cell Death &Disease文章(详细)则是认为其是由于细胞中的内质网应激。同样是PINK1 和Parkin基因的突变,在这篇Cell发表的文章中被证实参与免疫系统的作用。

PINK1 和Parkin失调导致抗原的呈递

        利用细胞和小鼠的模型,研究团队表明由这两个基因产生的蛋白,称为PINK1 和Parkin,对于细胞防止免疫系统的检测和攻击是必需的。当PINK1 和Parkin功能失调时(这是在部分帕金森患者出现的状况),细胞将在其表面呈递来源于线粒体的部分蛋白作为抗原。这些抗原在细胞表面的存在导致了被称为T细胞的免疫细胞的激活。这些T细胞可以进入大脑,有能力摧毁在表面上展示线粒体抗原的细胞。

        帕金森是由于大脑中产生多巴胺的神经元的死亡所引起的。由于PINK1和Parkin基因的功能失调而过度活跃的免疫系统可以解释为什么在帕金森氏症患者的多巴胺神经元死亡。这表明,帕金森可能是许多自身免疫性疾病包括多发性硬化症,1型糖尿病,类风湿性关节炎和红斑狼疮等中的一种。自身免疫性疾病是指机体自身免疫系统攻击健康细胞。

自身免疫系统攻击引起帕金森氏病

        研究人员怀疑线粒体——细胞内负责生产能量和其他代谢产物的细胞器,在帕金森中发挥作用。人们普遍认为,线粒体在帕金森患者中受损,导致破损线粒体的毒性积聚,最终导致神经元死亡。然而,尽管这有效地发生在动物模型中,却一直难以提供证据来表明。

        文章的第一作者Diana Matheoud博士说:“临床医生已经表明在帕金森患者的大脑中免疫系统是激活的。我们的研究演示了免疫系统的攻击可能是负责疾病过程中多巴胺神经元的破坏。目前我们正测试在小鼠中是否是自体免疫机制导致了多巴胺神经元的损失,以及发展体系来扩大我们对人类神经元的研究。”

        McBride说:“抗原呈递不被认为在帕金森的疾病中发挥直接作用。虽然大多数实验室都遵循‘有毒的线粒体’模型的线索,我们的路径导致我们从一个不同的角度观察帕金森氏病。我们的方法集中在免疫系统,这带领我们走了一条不同的道路,让我们能够观察到自身免疫可能在疾病的进展中发挥了重要作用。”

该机理的发现可以为开发药物提供依据

        现在,两个关键基因参与帕金森氏病和自身免疫性机制病理的联系已经建立了,下一步是开发药物,限制线粒体抗原的表达。值得注意的是,线粒体抗原的机制,提出涉及囊泡形成的过程中(最初由McBride组所描述),为开发新的药物来阻止这个过程的发展提供了分子靶点。

        Desjardins说:“研究人员的研究结果也可能会导致对于其他疾病更好的治疗。我们认为,我们的研究是范式的转化,因为我们已经确定了一种新的生物途径,这种途径将线粒体关联到帕金森疾病中的免疫机制。这将为使用基于免疫系统的调节的疗法创造了可能。有趣的是,PINK1和Parkin在限制线粒体抗原的表达方面所起的作用不仅可以调节影响帕金森综合症的过程,也可能影响其他自身免疫性疾病如糖尿病、狼疮、原发性胆汁性肝硬化,其中已被观察到和线粒体抗原表达相关。”

        前太平洋帕金森研究中心的主任,英属哥伦比亚大学的Jon Stoessl教授评论说:“这篇文章表明了一种全新的机制,隐性的、遗传的突变可能导致神经退行性疾病。在帕金森氏病中炎症所潜在的作用已经引起了很大兴趣。Parkin和PINK1以往的研究主要集中在对线粒体基本功能的阻断上。现在的研究结果表明帕金森综合症和自体免疫疾病可能是相关的,他们提出了一个完全新的方法来发展靶向治疗。我们应该记得这还是帕金森氏病的部分原因,显性遗传性和散发性疾病的关系还有待确定。”

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